LOXO-101 1223403-58-4
Ιστορικό
IC50: χαμηλό εύρος νανογραμμομορίων για αναστολή όλων των μελών της οικογένειας TRK
Ο LOXO-101 είναι ένας αναστολέας των κινασών υποδοχέα τροπομυοσίνης (TRK).
Η οικογένεια TRK υποδοχέων νευροτροφίνης και οι προσδέτες νευροτροφίνης τους ρυθμίζουν την ανάπτυξη, διαφοροποίηση και επιβίωση νευρώνων.
In vitro: Σε προηγούμενη μελέτη, το LOXO-101 αξιολογήθηκε ως προς την αναστολή ενζύμων εκτός κινάσης ενάντια σε ένα πάνελ μη-TRK κινάσης σε συγκέντρωση 1.000 ηΜ και συγκεντρώσεις ΑΤΡ γύρω από τα Km. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι το LOXO-101 είχε αναστολή μεγαλύτερη από 50% για μόνο μία μη-TRK κινάση, η οποία ήταν TNK2 με IC50 576 nM. Επιπλέον, δεν υπήρχε σχετική αναστολή της hERG ούτε παρατεταμένη παρατήρηση QT [1].
In vivo: Μελέτη σε ζώα διαπίστωσε ότι το LOXO-101 μπόρεσε να αναστείλει την ανάπτυξη όγκου in vivo. Αθυμικοί γυμνοί ποντικοί που εγχύθηκαν με κύτταρα ΚΜ12 υποβλήθηκαν σε στοματική αγωγή με LOXO-101 καθημερινά για 2 εβδομάδες, και παρατηρήθηκε αναστολή όγκου εξαρτώμενη από τη δόση, υποδεικνύοντας την ικανότητα του LOXO-101 να αναστέλλει την ανάπτυξη όγκου in-vivo [1].
Κλινική δοκιμή: Μια πολυκεντρική μελέτη κλιμάκωσης δόσης φάσης Ι σε ασθενείς με προχωρημένους συμπαγείς όγκους (ClinicalTrials.gov αρ. NCT02122913) διεξήχθη το 2014 για την αξιολόγηση της ασφάλειας και του PK του LOXO-101. Οι ασθενείς λαμβάνουν μία ή δύο φορές ημερησίως για 28 ημέρες συνεχούς δόσης σε κλιμακούμενες ομάδες. Τα προκαταρκτικά δεδομένα PK και ασφάλειας δείχνουν ότι τα επίπεδα ελεύθερου πλάσματος του LOXO-101 είναι σε βιολογικά σχετικές συγκεντρώσεις για την αναστολή των ογκογόνων TRK. Σε αυτή τη μελέτη, ο πρώτος και μοναδικός ασθενής παρουσίασε σύντηξη TRK και την ταχεία κλινική παλινδρόμηση όγκου που παρατηρήθηκε με τη θεραπεία του LOXO-101 [1].
Αναφορά:
[1] Doebele RC et al. Ογκογονική σύντηξη NTRK σε ασθενή με σάρκωμα μαλακού ιστού με απόκριση στον αναστολέα κινάσης που σχετίζεται με την τρομομυοσίνη LOXO-101. Cancer Discov.2015 Οκτ; 5 (10): 1049-57.
Περιγραφή
Η λαροτρεκτινίμπη (LOXO-101) είναι ένας ανταγωνιστικός, εκλεκτικός αναστολέας ATP των οικογενειακών υποδοχέων που σχετίζονται με την τροπομυοσίνη (TRK), με χαμηλές νανομοριακές συγκεντρώσεις αναστολής 50% έναντι των τριών ισομορφών (TRKA, B και C).
Κλινική δοκιμή
Αριθμός NCT | Ανάδοχος | Κατάσταση | Ημερομηνία έναρξης |
Φάση |
NCT03025360 | Μπάιερ | Tumors Harbouring NTRK Fusion |
|
|
NCT02637687 | Μπάιερ | Solid Tumors Harbouring NTRK Fusion | 16 Δεκεμβρίου 2015 |
Φάση 1 | Φάση 2 |
NCT02122913 | Μπάιερ | Solid Tumors Harbouring NTRK Fusion | 4 Μαΐου 2014 |
Φάση 1 |
NCT03213704 | Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου (NCI) | Προηγμένο κακοήθη στερεό νεόπλασμα | Επαναλαμβανόμενο επένδυμα | Επαναλαμβανόμενο σάρκωμα Ewing + Περιφερικός πρωτόγονος νευροεκτοδερμικός όγκος | Επαναλαμβανόμενο γλοίωμα | Επαναλαμβανόμενο ηπατοβλάστωμα | Επαναλαμβανόμενο Langerhans κυτταρική ιστιοκύττωση | Επαναλαμβανόμενο κακοήθη όγκο κυττάρων μικροβίων | Επαναλαμβανόμενο υποτροπιάζον σπείρωμα | Λέμφωμα μη-Hodgkin | Επαναλαμβανόμενο οστεοσάρκωμα | Επαναλαμβανόμενο όγκο ραβδοειδούς | υποτροπιάζον ραβδομυοσάρκωμα | υποτροπιάζον σάρκωμα μαλακών ιστών | πυρίμαχο επένδυμα | πυρίμαχο Ewing σάρκωμα + περιφερικό πρωτόγονο νευροεκτοδερμικό όγκο | πυρηνική φλεγμονώδης φλεγμονώδης ουσία | Κακόηθες γλοίωμα | Πυρίμαχο κακοήθη στερεό νεόπλασμα | Πυρίμαχο νευροβλάστωμα | Πυρίμαχο μη-Hodgkin λέμφωμα | Πυρίμαχο οστεοσάρκωμα | Πυρίμαχο πρωτογενές νευρικό σύστημα κεντρικού νευρικού | πυρίμαχο ραβδοειδές όγκο | πυρίμαχο ραβδομυοσάρκωμα | | 24 Ιουλίου 2017 |
Φάση 2 |
NCT02465060 | Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου (NCI) | Προηγμένο κακοήθη στερεό νεόπλασμα | Καρκίνωμα της ουροδόχου κύστης | Καρκίνωμα του μαστού | Καρκίνωμα του τραχήλου | Καρκίνωμα του παχέος εντέρου | Καρκίνωμα του παχέος εντέρου | Καρκίνωμα του ενδομητρίου | Καρκίνωμα του οισοφάγου | Γαστρικό καρκίνωμα | Γλοίωμα | Καρκίνωμα κεφαλής και τραχήλου | Καρκίνωμα νεφρού | Καρκίνωμα νεφρού | Καρκίνωμα νεφρού | Καρκίνωμα νεφρού | Καρκίνωμα νεφρού | Καρκίνωμα νεφρού | Καρκίνωμα νεφρού | Καρκίνωμα νεφρού | Καρκίνωμα νεφρού | Καρκίνωμα νεφρού | Καρκίνωμα νεφρού | Καρκίνωμα νεφρού | Καρκίνωμα νεφρού | Καρκίνωμα νεφρού | Καρκίνωμα νεφρού | Καρκίνωμα νεφρού | Καρκίνωμα νεφρού | Καρκίνωμα νεφρού | Καρκίνωμα νεφρού | Καρκίνο | Κακοήθη νεόπλασμα της μήτρας | Μελάνωμα | Καρκίνωμα των ωοθηκών | Καρκίνωμα του παγκρέατος | Μυέλωμα κυττάρων πλάσματος | Καρκίνωμα του προστάτη | Καρκίνωμα του ορθού | Επαναλαμβανόμενο καρκίνωμα της ουροδόχου κύστης | Επαναλαμβανόμενο καρκίνωμα του μαστού | Επαναλαμβανόμενο καρκίνωμα του τραχήλου | Επαναλαμβανόμενο καρκίνωμα καρκίνος | | Επαναλαμβανόμενο γλοίωμα | υποτροπιάζον καρκίνωμα κεφαλής και λαιμού | υποτροπιάζον καρκίνωμα ήπατος | υποτροπιάζον καρκίνωμα πνεύμονα | υποτροπιάζον λέμφωμα | υποτροπιάζον στερεό νεόπλασμα | υποτροπιάζον μελάνωμα | υποτροπιάζον καρκίνωμα ωοθηκών | υποτροπιάζον καρκίνωμα ωοθηκών | επαναλαμβανόμενο καρκίνωμα πλάσματος | επαναλαμβανόμενο καρκίνο πλάσματος | Επαναλαμβανόμενο καρκίνωμα του δέρματος | Επαναλαμβανόμενος θυρεοειδής αδένας Καρκίνωμα | Επαναλαμβανόμενος καρκίνος του μήτρας | Πυρίμαχο λέμφωμα | Πυρίμαχο κακοήθη στερεό νεόπλασμα | Πυρίμαχο μυέλωμα κυττάρων πλάσματος | Καρκίνωμα δέρματος | Καρκίνωμα του θυρεοειδούς αδένα | Καρκίνος μήτρας | 12 Αυγούστου 2015 |
Φάση 2 |
NCT03834961 | Παιδική Ογκολογική Ομάδα | Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου (NCI) | Νεόπλασμα κεντρικού νευρικού συστήματος | Βρεφικό ινοσάρκωμα | Επαναλαμβανόμενη οξεία λευχαιμία | Πυρίμαχη οξεία λευχαιμία | Στερεό νεόπλασμα | 18 Σεπτεμβρίου 2019 |
Φάση 2 |
NCT04142437 | Μπάιερ | Τοπικά προηγμένοι ή μεταστατικοί συμπαγείς όγκοι που φέρουν NTRK Gene Fusion | 3 Απριλίου 2020 |
|
NCT03155620 | Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου (NCI) | Προηγμένο κακοήθη στερεό νεόπλασμα | Ann Arbor Stage III Non-Hodgkin Lymphoma | Ann Arbor Stage IV Non-Hodgkin Lymphoma | Histiocytic Sarcoma | Juvenile Xanthogranuloma | Langerhans Cell Histiocytosis | Malignant Glioma | Recurrent Childhood Rhabdomyosarcoma | Recurrent Spendymend Επαναλαμβανόμενο ηπατοβλάστωμα | Επαναλαμβανόμενο ιστοκυττάρωση κυττάρων Langerhans | Επαναλαμβανόμενο κακόηθες όγκο κυττάρων μικροβίων | Επαναλαμβανόμενο κακοήθη στερεό νεόπλασμα | Επαναλαμβανόμενο μυελόβλαστωμα | Επαναλαμβανόμενο νευροβλάστωμα | Επαναλαμβανόμενο μη-Hodgkin λέμφωμα | Επαναλαμβανόμενο οστεοσάρκιο υποτροπιάζον κεντρικό υποτροπιάζον κεντρικό υποτροπιάζον κεντρικό υποτροπιάζον | Επαναλαμβανόμενο σάρκωμα μαλακών ιστών | Πυρίμαχο σάρκωμα Ewing | Πυρίμαχο γλοίωμα | Πυρίμαχο ηπατοβλάστωμα | Πυρίμαχο ιστογόνο κυττάρων Langerhans | Πυρίμαχο κακοήθη όγκο κυττάρων μικροβίων | Πυρίμαχο κακοήθη στερεό νεόπλασμα | Πυρίμαχο κακοήθη στερεό νεόπλασμα | Πυρίμαχο μυελλοβλάστωμα | ctory Peripheral Primitive Neuroectodermal Tumor | Refractory Primer Central Nervous System Neoplasm | Refractory Rhabdoid Tumor | Refractory Rhabdomyosarcoma | Rhabdoid Tumor | Stage III Osteosarcoma AJCC v7 | Stage III Soft Tissue Sarcoma AJCC v7 | Stage IV OcomAAAAAAAAAAAAAAAAAa VA | Stage IV | Στάδιο IVA Osteosarcoma AJCC v7 | Στάδιο IVB Osteosarcoma AJCC v7 | Wilms Tumor | 24 Ιουλίου 2017 |
Φάση 2 |
Χημική δομή
Πρόταση 18 Έργα αξιολόγησης συνεκτικότητας ποιότητας που έχουν εγκριθεί 4, και 6 τα έργα είναι υπό έγκριση.
Το προηγμένο διεθνές σύστημα διαχείρισης ποιότητας έθεσε σταθερά θεμέλια για τις πωλήσεις.
Η ποιοτική επίβλεψη διατρέχει ολόκληρο τον κύκλο ζωής του προϊόντος για να εξασφαλίσει την ποιότητα και το θεραπευτικό αποτέλεσμα.
Η ομάδα Professional Regulatory Affairs υποστηρίζει τις απαιτήσεις ποιότητας κατά την αίτηση και την εγγραφή.