Φόντο

Το Apixaban είναι ένας εξαιρετικά εκλεκτικός και αναστρέψιμος αναστολέας του παράγοντα Xa με τιμές Ki 0,08 nM και 0,17 nM στον άνθρωπο και στο κουνέλι, αντίστοιχα[1].

Ο παράγοντας Χ, επίσης γνωστός με το επώνυμο παράγοντας Stuart-Prower, είναι ένα ένζυμο του καταρράκτη της πήξης. Ο παράγοντας Χ ενεργοποιείται, με υδρόλυση, στον παράγοντα Χα και από τους δύο παράγοντες IX. Ο παράγοντας Xa είναι η ενεργοποιημένη μορφή της θρομβοκινάσης του παράγοντα πήξης. Ο ανασταλτικός παράγοντας Xa θα μπορούσε να προσφέρει μια εναλλακτική μέθοδο για την αντιπηκτική δράση. Οι άμεσοι αναστολείς Xa είναι δημοφιλή αντιπηκτικά [2].

In vitro: Το Apixabanhas επέδειξε υψηλό βαθμό ισχύος, εκλεκτικότητας και αποτελεσματικότητας στον Παράγοντα Xa με Ki 0,08 nM και 0,17 nM για τον Ανθρώπινο Παράγοντα Χα και τον Παράγοντα Κουνελιού Χα, αντίστοιχα [1]. Το Apixaban παρέτεινε τους χρόνους πήξης του φυσιολογικού ανθρώπινου πλάσματος με συγκεντρώσεις (EC2x) 3,6, 0,37, 7,4 και 0,4 μM, οι οποίες απαιτούνται αντίστοιχα για να διπλασιαστεί ο χρόνος προθρομβίνης (PT), ο τροποποιημένος χρόνος προθρομβίνης (mPT), ο χρόνος ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης ( APTT) και HepTest. Επιπλέον, το Apixaban έδειξε την υψηλότερη ισχύ στο πλάσμα του ανθρώπου και του κουνελιού, αλλά μικρότερη ισχύ στο πλάσμα αρουραίου και σκύλου και στις δύο δοκιμές PT και APTT [3].

In vivo: Το Apixaban επέδειξε την εξαιρετική φαρμακοκινητική με πολύ χαμηλή κάθαρση (Cl: 0,02 L kg-1h-1) και χαμηλό όγκο κατανομής (Vdss: 0,2 L/kg) στον σκύλο. Επιπλέον, το Apixaban έδειξε επίσης μέτριο χρόνο ημιζωής με T1/2 5,8 ώρες και καλή βιοδιαθεσιμότητα από το στόμα (F: 58%) [1]. Στα μοντέλα κουνελιών θρόμβωσης αρτηριοφλεβικής διακλάδωσης (AVST), φλεβικής θρόμβωσης (VT) και ηλεκτρικά μεσολαβούμενης καρωτιδικής αρτηριακής θρόμβωσης (ECAT), το Apixaban παρήγαγε αντιθρομβωτικά αποτελέσματα με EC50 270 nM, 110 nM και 70 nM κατά τρόπο εξαρτώμενο από τη δόση[3 ]. Το Apixaban ανέστειλε σημαντικά τη δραστηριότητα του παράγοντα Xa με IC50 0,22 μM σε κουνέλι ex vivo[4]. Στους χιμπατζήδες, το Apixaban έδειξε επίσης μικρό όγκο κατανομής (Vdss: 0,17 L kg-1), χαμηλή συστηματική κάθαρση (Cl: 0,018 L kg-1h-1) και καλή βιοδιαθεσιμότητα από το στόμα (F: 59%) [5].

Παραπομπές:
Pinto DJP, Orwat MJ, Koch S, et al. Ανακάλυψη 1-(4-μεθοξυφαινυλ)-7-οξο-6-(4-(2-οξοπιπεριδιν-1-υλ) φαινυλ)-4, 5, 6, 7-τετραϋδρο-1 Η-πυραζολο [3, 4- γ] πυριδινο-3-καρβοξαμίδιο (Apixaban, BMS-562247), ένα εξαιρετικά ισχυρό, εκλεκτικό, αποτελεσματικός και βιοδιαθέσιμος από το στόμα αναστολέας του παράγοντα πήξης του αίματος Xa[J]. Journal of Medicinal Chemistry, 2007, 50(22): 5339-5356.
Sidhu P S. Αναστολείς άμεσου παράγοντα Xa ως αντιπηκτικά [J].
Wong PC, Crain EJ, Xin B, et al. Apixaban, ένας από του στόματος, άμεσος και εξαιρετικά εκλεκτικός αναστολέας του παράγοντα Xa: in vitro, αντιθρομβωτικές και αντιαιμοστατικές μελέτες[J]. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2008, 6(5): 820-829.
Zhang D, He K, Raghavan N, et αϊ. Μεταβολισμός, φαρμακοκινητική και φαρμακοδυναμική του αναστολέα του παράγοντα Xa apixaban σε κουνέλια[J]. Journal of thrombosis and thrombolysis, 2010, 29(1): 70-80.
He K, Luettgen JM, Zhang D, et al. Προκλινική φαρμακοκινητική και φαρμακοδυναμική του apixaban, ενός ισχυρού και εκλεκτικού αναστολέα του παράγοντα Xa[J]. European journal of drug metabolism and pharmacokinetics, 2011, 36(3): 129-139.

Το Apixaban είναι ένας εξαιρετικά εκλεκτικός και αναστρέψιμος αναστολέας του παράγοντα Xa με τιμές Ki 0,08 nM και 0,17 nM στον άνθρωπο και στο κουνέλι, αντίστοιχα[1].

Ο παράγοντας Χ, επίσης γνωστός με το επώνυμο παράγοντας Stuart-Prower, είναι ένα ένζυμο του καταρράκτη της πήξης. Ο παράγοντας Χ ενεργοποιείται, με υδρόλυση, στον παράγοντα Χα και από τους δύο παράγοντες IX. Ο παράγοντας Xa είναι η ενεργοποιημένη μορφή της θρομβοκινάσης του παράγοντα πήξης. Ο ανασταλτικός παράγοντας Xa θα μπορούσε να προσφέρει μια εναλλακτική μέθοδο για την αντιπηκτική δράση. Οι άμεσοι αναστολείς Xa είναι δημοφιλή αντιπηκτικά [2].

In vitro: Το Apixabanhas επέδειξε υψηλό βαθμό ισχύος, εκλεκτικότητας και αποτελεσματικότητας στον Παράγοντα Xa με Ki 0,08 nM και 0,17 nM για τον Ανθρώπινο Παράγοντα Χα και τον Παράγοντα Κουνελιού Χα, αντίστοιχα [1]. Το Apixaban παρέτεινε τους χρόνους πήξης του φυσιολογικού ανθρώπινου πλάσματος με συγκεντρώσεις (EC2x) 3,6, 0,37, 7,4 και 0,4 μM, οι οποίες απαιτούνται αντίστοιχα για να διπλασιαστεί ο χρόνος προθρομβίνης (PT), ο τροποποιημένος χρόνος προθρομβίνης (mPT), ο χρόνος ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης ( APTT) και HepTest. Επιπλέον, το Apixaban έδειξε την υψηλότερη ισχύ στο πλάσμα του ανθρώπου και του κουνελιού, αλλά μικρότερη ισχύ στο πλάσμα αρουραίου και σκύλου και στις δύο δοκιμές PT και APTT [3].

In vivo: Το Apixaban επέδειξε την εξαιρετική φαρμακοκινητική με πολύ χαμηλή κάθαρση (Cl: 0,02 L kg-1h-1) και χαμηλό όγκο κατανομής (Vdss: 0,2 L/kg) στον σκύλο. Επιπλέον, το Apixaban έδειξε επίσης μέτριο χρόνο ημιζωής με T1/2 5,8 ώρες και καλή βιοδιαθεσιμότητα από το στόμα (F: 58%) [1]. Στα μοντέλα κουνελιών θρόμβωσης αρτηριοφλεβικής διακλάδωσης (AVST), φλεβικής θρόμβωσης (VT) και ηλεκτρικά μεσολαβούμενης καρωτιδικής αρτηριακής θρόμβωσης (ECAT), το Apixaban παρήγαγε αντιθρομβωτικά αποτελέσματα με EC50 270 nM, 110 nM και 70 nM κατά τρόπο εξαρτώμενο από τη δόση[3 ]. Το Apixaban ανέστειλε σημαντικά τη δραστηριότητα του παράγοντα Xa με IC50 0,22 μM σε κουνέλι ex vivo[4]. Στους χιμπατζήδες, το Apixaban έδειξε επίσης μικρό όγκο κατανομής (Vdss: 0,17 L kg-1), χαμηλή συστηματική κάθαρση (Cl: 0,018 L kg-1h-1) και καλή βιοδιαθεσιμότητα από το στόμα (F: 59%) [5].

Παραπομπές:
Pinto DJP, Orwat MJ, Koch S, et al. Ανακάλυψη 1-(4-μεθοξυφαινυλ)-7-οξο-6-(4-(2-οξοπιπεριδιν-1-υλ) φαινυλ)-4, 5, 6, 7-τετραϋδρο-1 Η-πυραζολο [3, 4- γ] πυριδινο-3-καρβοξαμίδιο (Apixaban, BMS-562247), ένα εξαιρετικά ισχυρό, εκλεκτικό, αποτελεσματικός και βιοδιαθέσιμος από το στόμα αναστολέας του παράγοντα πήξης του αίματος Xa[J]. Journal of Medicinal Chemistry, 2007, 50(22): 5339-5356.
Sidhu P S. Αναστολείς άμεσου παράγοντα Xa ως αντιπηκτικά [J].
Wong PC, Crain EJ, Xin B, et al. Apixaban, ένας από του στόματος, άμεσος και εξαιρετικά εκλεκτικός αναστολέας του παράγοντα Xa: in vitro, αντιθρομβωτικές και αντιαιμοστατικές μελέτες[J]. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2008, 6(5): 820-829.
Zhang D, He K, Raghavan N, et αϊ. Μεταβολισμός, φαρμακοκινητική και φαρμακοδυναμική του αναστολέα του παράγοντα Xa apixaban σε κουνέλια[J]. Journal of thrombosis and thrombolysis, 2010, 29(1): 70-80.
He K, Luettgen JM, Zhang D, et al. Προκλινική φαρμακοκινητική και φαρμακοδυναμική του apixaban, ενός ισχυρού και εκλεκτικού αναστολέα του παράγοντα Xa[J]. European journal of drug metabolism and pharmacokinetics, 2011, 36(3): 129-139.

Χημική δομή