Περιγραφή

Η λεναλιδομίδη (CC-5013) είναι ένα παράγωγο της Θαλιδομίδης και ένας από του στόματος δραστικός ανοσοτροποποιητής. Η λεναλιδομίδη (CC-5013) είναι ένας συνδέτης του εγκεφάλου λιγάσης E3 της ουβικιτίνης (CRBN) και προκαλεί επιλεκτική ουβικουιτίνη και αποικοδόμηση δύο λεμφοειδών μεταγραφικών παραγόντων, του IKZF1 και του IKZF3, από τη λιγάση ουβικιτίνης CRBN-CRL4. Η λεναλιδομίδη (CC-5013) αναστέλλει ειδικά την ανάπτυξη λεμφωμάτων ώριμων Β-κυττάρων, συμπεριλαμβανομένου του πολλαπλού μυελώματος, και διεγείρει την απελευθέρωση IL-2 από τα Τ κύτταρα.

Φόντο

Η λεναλιδομίδη (επίσης γνωστή ως CC-5013), ένα από του στόματος παράγωγο της θαλιδομίδης, είναι ένας αντινεοπλασματικός παράγοντας που εμφανίζει αντινεοπλασματική δράση μέσω ποικίλων μηχανισμών, συμπεριλαμβανομένης της ενεργοποίησης του ανοσοποιητικού συστήματος, της αναστολής της αγγειογένεσης και των άμεσων αντινεοπλασματικών επιδράσεων. Έχει μελετηθεί εκτενώς για τη θεραπεία του πολλαπλού μυελώματος και του μυελοδυσπλαστικού συνδρόμου καθώς και των λεμφοπολλαπλασιαστικών διαταραχών, συμπεριλαμβανομένης της χρόνιας λεμφοκυτταρικής λευχαιμίας (ΧΛΛ) και του λεμφώματος non-Hodgkin. Σύμφωνα με πρόσφατες μελέτες, η Lnalidomide προάγει και αποκαθιστά τη λειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος σε ασθενείς με ΧΛΛ προκαλώντας υπερέκφραση συνδιεγερτικών μορίων σε λευχαιμικά λεμφοκύτταρα για την αποκατάσταση της χυμικής ανοσίας και της παραγωγής ανοσοσφαιρινών καθώς και τη βελτίωση της ικανότητας των Τ κυττάρων και των λευχαιμικών κυττάρων να σχηματίζουν συνάψεις με Τ. λεμφοκύτταρα.

Αναφορά

Ana Pilar Gonzalez-Rodriguez, Angel R. Payer, Andrea Acebes-Huerta, Leticia Hergo-Zapico, Monica Villa-Alvarez, Esther Gonzalez-Garcia και Segundo Gonzalez. Λεναλιδομίδη και χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία. BioMed Research International 2013.

In vitro

Η λεναλιδομίδη είναι ισχυρή στην τόνωση του πολλαπλασιασμού των Τ κυττάρων και της IFN-γ και παραγωγή IL-2. Η λεναλιδομίδη έχει αποδειχθεί ότι αναστέλλει την παραγωγή προφλεγμονωδών κυτοκινών TNF-α, IL-1, IL-6, IL-12 και αυξάνουν την παραγωγή αντιφλεγμονώδους κυτοκίνης IL-10 από ανθρώπινα PBMC. Η λεναλιδομίδη ρυθμίζει προς τα κάτω την παραγωγή της IL-6 άμεσα και επίσης αναστέλλοντας την αλληλεπίδραση των κυττάρων πολλαπλού μυελώματος (MM) και των στρωματικών κυττάρων μυελού των οστών (BMSC), η οποία αυξάνει την απόπτωση των κυττάρων του μυελώματος[2]. Δοσοεξαρτώμενη αλληλεπίδραση με το σύμπλεγμα CRBN-DDB1 παρατηρείται με Θαλιδομίδη, Λεναλιδομίδη και Πομαλιδομίδη, με τιμές IC50 ~30μΜ, ~ 3μM και ~3μΜ, αντίστοιχα, Αυτά τα μειωμένα κύτταρα έκφρασης CRBN (U266-CRBN60 και U266-CRBN75) είναι λιγότερο ανταποκρινόμενα από τα γονικά κύτταρα στις αντιπολλαπλασιαστικές επιδράσεις λεναλιδομίδη σε ένα εύρος δόσης-απόκρισης από 0,01 έως 10μΜ[3]. Η λεναλιδομίδη, ένα ανάλογο θαλιδομίδης, λειτουργεί ως μοριακή κόλλα μεταξύ του ανθρώπινου εγκεφάλου λιγάσης E3 ουβικιτίνης και του CKIα αποδεικνύεται ότι επάγει την ουβικουϊτινίωση και την αποικοδόμηση αυτής της κινάσης, σκοτώνοντας έτσι πιθανώς τα λευχαιμικά κύτταρα με την ενεργοποίηση της ρ53.

Η τοξικότητα της λεναλιδομίδης δόσεις έως και 15, 22,5 και 45 mg/kg μέσω IV, IP και τρόπων χορήγησης PO. Περιορισμένες από τη διαλυτότητα στο φορέα μας δοσολογίας PBS, αυτές οι μέγιστες επιτεύξιμες δόσεις λεναλιδομίδης είναι καλά ανεκτές με εξαίρεση έναν θάνατο ποντικού (από τέσσερις συνολικές δόσεις) στην ενδοφλέβια δόση 15 mg/kg. Σημειωτέον, δεν παρατηρήθηκαν άλλες τοξικότητες στη μελέτη σε IV δόσεις των 15 mg/kg (n=3) ή 10 mg/kg (n=45) ή σε οποιοδήποτε άλλο επίπεδο δόσης μέσω των οδών IV, IP και PO.

Αποθήκευση

Χημική δομή

Σχετικά Βιολογικά Δεδομένα

Σχετικά Βιολογικά Δεδομένα