Ιστορικό

Η εζετιμίμπη είναι ένας ισχυρός και νέος αναστολέας της απορρόφησης της χοληστερόλης [1].

Η χοληστερόλη είναι ένα μόριο λιπιδίων και απαιτείται για την κατασκευή και διατήρηση της δομικής ακεραιότητας και ρευστότητας των μεμβρανών.Επίσης, χρησιμεύει ως πρόδρομος της βιταμίνης D, των χολικών οξέων και των στεροειδών ορμονών.

Σε διαφοροποιημένα κύτταρα Caco-2 που επωάστηκαν με καροτενοειδή (1 μΜ), η εζετιμίμπη (10 mg/L) ανέστειλε τη μεταφορά καροτενοειδών με 50% αναστολή για το α-καροτένιο και το β-καροτένιο.Επίσης, ανέστειλε τη μεταφορά β-κρυπτοξανθίνης, λυκοπενίου και λουτεΐνης:ζεαξανθίνης (1:1).Ταυτόχρονα, η εζετιμίμπη ανέστειλε τη μεταφορά χοληστερόλης κατά 31%.Η εζετιμίμπη μείωσε την έκφραση των επιφανειακών υποδοχέων SR-BI, του μεταφορέα κασέτας που δεσμεύει ATP, της υποοικογένειας Α (ABCA1), της πρωτεΐνης Niemann-Pick τύπου C1 Like 1 (NPC1L1) και του υποδοχέα ρετινοειδούς οξέος (RAR)γ, των πρωτεϊνών που δεσμεύουν το στερολικό στοιχείο SREBP -1 και SREBP-2, και υποδοχέα Χ ήπατος (LXR)β [3].

Σε ποντικούς νοκ-άουτ απολιποπρωτεΐνης Ε (apoE-/-), η εζετιμίμπη (3 mg/kg) ανέστειλε την απορρόφηση της χοληστερόλης κατά 90%.Η εζετιμίμπη μείωσε τη χοληστερόλη στο πλάσμα, αύξησε τα επίπεδα HDL και αναστέλλει την εξέλιξη της αθηροσκλήρωσης [1].Σε δοκιμές φάσης ΙΙΙ σε ανθρώπους, το Ezetimibe (10 mg) μείωσε σημαντικά τα επίπεδα της LDL χοληστερόλης, της ολικής χοληστερόλης και των τριγλυκεριδίων και αύξησε το επίπεδο της HDL χοληστερόλης [2].

Βιβλιογραφικές αναφορές:
[1].Davis HR Jr, Compton DS, Hoos L, et al.Η εζετιμίμπη, ένας ισχυρός αναστολέας της απορρόφησης της χοληστερόλης, αναστέλλει την ανάπτυξη αθηροσκλήρωσης σε ποντικούς νοκ-άουτ ApoE.Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2001, 21(12): 2032-2038.
[2].Clader JW.Η ανακάλυψη της εζετιμίμπης: μια άποψη έξω από τον υποδοχέα.J Med Chem, 2004, 47(1): 1-9.
[3].Κατά τη διάρκεια του Α, Dawson HD, Harrison EH.Η μεταφορά καροτενοειδών μειώνεται και η έκφραση των μεταφορέων λιπιδίων SR-BI, NPC1L1 και ABCA1 ρυθμίζεται προς τα κάτω στα κύτταρα Caco-2 που έχουν υποστεί αγωγή με εζετιμίμπη.J Nutr, 2005, 135(10): 2305-2312.

Περιγραφή

Η εζετιμίμπη (SCH 58235) είναι ένας ισχυρός αναστολέας της απορρόφησης της χοληστερόλης.Το Ezetimibe είναι ένας αναστολέας Niemann-Pick C1-like1 (NPC1L1) και είναι ένας ισχυρός ενεργοποιητής Nrf2.

In vitro

Η εζετιμίμπη (Eze) δρα ως ισχυρός ενεργοποιητής Nrf2 χωρίς να προκαλεί κυτταροτοξικότητα.Η εζετιμίμπη ενισχύει τη μετενεργοποίηση του Nrf2, όπως αποκαλύπτεται από μια δοκιμασία αναφοράς λουσιφεράσης.Η εζετιμίμπη ρυθμίζει επίσης προς τα πάνω τα γονίδια στόχους Nrf2, συμπεριλαμβανομένων των GSTA1, οξυγενάσης αίμης-1 (HO-1) και Nqo-1 στα κύτταρα Hepa1c1c7 και MEF.Η εζετιμίμπη ρυθμίζει προς τα πάνω τα γονίδια στόχους Nrf2 στα κύτταρα Nrf2+/+ MEF, ενώ αυτή η επαγωγή αποκλείεται πλήρως στα κύτταρα Nrf2-/- MEF.Συνολικά, το Ezetimibe δρα ως νέος επαγωγέας Nrf2 με τρόπο ανεξάρτητο από το ROS[1].Τα ανθρώπινα ηπατοκύτταρα huh7 υποβάλλονται σε προεπεξεργασία με Ezetimibe (10μΜ, 1 ώρα) και επωάστηκαν με παλμιτικό οξύ (ΡΑ, 0,5 mM, 24 ώρες) για να προκληθεί ηπατική στεάτωση.Η θεραπεία με εζετιμίμπη μειώνει σημαντικά τα επίπεδα τριγλυκεριδίων (TG) των αυξημένων PA, κάτι που είναι σύμφωνο με τη μελέτη μας σε ζώα.Η θεραπεία με PA οδήγησε σε μείωση κατά περίπου 20% στην έκφραση mRNA των ATG5, ATG6 και ATG7, η οποία είχε αυξηθεί με τη θεραπεία με Ezetimibe.Επιπλέον, η θεραπεία με Ezetimibe αύξησε σημαντικά την επαγόμενη από την PA μείωση της αφθονίας της πρωτεΐνης LC3[2].

Το MCE δεν έχει επιβεβαιώσει ανεξάρτητα την ακρίβεια αυτών των μεθόδων.Είναι μόνο για αναφορά.

Η χορήγηση του Ezetimibe (Eze) μειώνει το βάρος του ήπατος των ποντικών που τρέφονται με δίαιτα με έλλειψη μεθειονίνης και χολίνης (MCD).Αυτό είναι σύμφωνο με τις ευεργετικές επιδράσεις του Ezetimibe στην ηπατική στεάτωση.Η ιστολογία του ήπατος δείχνει έντονα πολλαπλά μακροφυσαλιδικά σταγονίδια λίπους σε ποντίκια που ακολουθούσαν δίαιτα MCD, αλλά η θεραπεία με Ezetimibe μειώνει σημαντικά τον αριθμό και το μέγεθος αυτών των σταγονιδίων.Επιπλέον, η ηπατική ίνωση σε ποντίκια που τρέφονται με δίαιτα MCD εξασθενεί σημαντικά από το Ezetimibe[1].Τα επίπεδα λιπιδίων στο αίμα και στο ήπαρ, συμπεριλαμβανομένων των TG, των ελεύθερων λιπαρών οξέων (FFA) και της ολικής χοληστερόλης (TC) είναι σημαντικά μειωμένα σε επίμυες OLETF που έλαβαν θεραπεία με Ezetimibe.Επιπλέον, οι αρουραίοι OLETF εμφανίζουν υψηλότερα επίπεδα γλυκόζης, ινσουλίνης, HOMA-IR, TG, FFA και TC στον ορό από τα ζώα LETF, τα οποία μειώνονται σημαντικά από το Ezetimibe.Επιπλέον, η ιστολογική ανάλυση έδειξε ότι οι αρουραίοι ελέγχου OLETF εμφάνισαν μεγαλύτερα σταγονίδια λιπιδίων στα ηπατοκύτταρα από ό,τι οι μάρτυρες LETO που ταιριάζουν με την ηλικία, τα οποία εξασθενούν με τη χορήγηση Ezetimibe[2].

Αποθήκευση

Χημική δομή