Το φάρμακοθαλιδομίδηανακλήθηκε τη δεκαετία του 1960 επειδή προκαλούσε καταστροφικά ελαττώματα στα νεογέννητα, αλλά ταυτόχρονα χρησιμοποιήθηκε ευρέως για τη θεραπεία της σκλήρυνσης κατά πλάκας και άλλων καρκίνων του αίματος και μπορεί, με τους χημικούς συγγενείς του, να προωθήσει την κυτταρική καταστροφή δύο συγκεκριμένων πρωτεϊνών που είναι μέλη του μια οικογένεια συμβατικών πρωτεϊνών «χωρίς φάρμακα» (παράγοντες μεταγραφής) που έχουν ένα συγκεκριμένο μοριακό μοτίβο, το μοτίβο του δακτύλου ψευδάργυρου C2H2.

Σε μια πρόσφατη μελέτη που δημοσιεύτηκε στο διεθνές περιοδικό Science, επιστήμονες από το MIT Boulder Institute και άλλα ιδρύματα διαπίστωσαν ότι η θαλιδομίδη και τα σχετικά φάρμακα μπορεί να αποτελέσουν το σημείο εκκίνησης για τους ερευνητές να αναπτύξουν έναν νέο τύπο αντικαρκινικής ένωσης που αναμένεται να στοχεύει περίπου 800 μεταγραφικοί παράγοντες που μοιράζονται το ίδιο μοτίβο. Οι μεταγραφικοί παράγοντες συνδέονται με το DNA και συντονίζουν την έκφραση πολλαπλών γονιδίων, τα οποία συχνά είναι ειδικά για συγκεκριμένους κυτταρικούς τύπους ή ιστούς. Αυτές οι πρωτεΐνες συνδέονται με πολλούς καρκίνους όταν στραβώνουν, αλλά οι ερευνητές ανακάλυψαν ότι μπορεί να είναι δύσκολο να τις στοχεύσουν για ανάπτυξη φαρμάκων, επειδή οι μεταγραφικοί παράγοντες συχνά χάνουν τις θέσεις όπου τα μόρια του φαρμάκου έρχονται σε άμεση επαφή μαζί τους.

Η θαλιδομίδη και οι χημικοί συγγενείς της πομαλιδομίδη και λεναλιδομίδη μπορούν να επιτεθούν έμμεσα στους στόχους τους επιστρατεύοντας μια πρωτεΐνη που ονομάζεται cereblon - δύο παράγοντες μεταγραφής που διαθέτουν C2H2 ZF: IKZF1 και IKZF3. Το Cereblon είναι ένα συγκεκριμένο μόριο που ονομάζεται λιγάση ουβικιτίνης Ε3 και μπορεί να επισημάνει συγκεκριμένες πρωτεΐνες για αποικοδόμηση από το κυτταρικό κυκλοφορικό σύστημα. Ελλείψει θαλιδομίδης και των συγγενών της, το cereblon αγνοεί τα IKZF1 και IKZF3. παρουσία τους, προωθεί την αναγνώριση αυτών των παραγόντων μεταγραφής και την επισήμανσή τους για επεξεργασία.

Ένας νέος ρόλος γιααυτόαρχαίοςφάρμακο

Το ανθρώπινο γονιδίωμα είναι ικανό να κωδικοποιεί περίπου 800 μεταγραφικούς παράγοντες, όπως οι IKZF1 και IKZF3, οι οποίοι είναι ικανοί να ανέχονται ορισμένες μεταλλάξεις στο μοτίβο C2H2 ZF. Ο εντοπισμός συγκεκριμένων παραγόντων που μπορούν να βοηθήσουν στην ανάπτυξη φαρμάκων μπορεί να βοηθήσει τους ερευνητές να ανακαλύψουν εάν άλλοι παρόμοιοι μεταγραφικοί παράγοντες είναι ευαίσθητοι σε φάρμακα που μοιάζουν με τη θαλιδομίδη. Εάν υπήρχε κάποιο φάρμακο παρόμοιο με τη θαλιδομίδη, οι ερευνητές θα μπορούσαν να προσδιορίσουν τις ακριβείς ιδιότητες του C2H2 ZF που παρατηρήθηκαν από το πρωτεϊνικό εγκέφαλο, το οποίο στη συνέχεια εξέτασε την ικανότηταθαλιδομίδη, πομαλιδομίδη και λεναλιδομίδη για την πρόκληση αποικοδόμησης 6.572 ειδικών παραλλαγών μοτίβου C2H2 ZF σε κυτταρικά μοντέλα. Τέλος, οι ερευνητές εντόπισαν έξι πρωτεΐνες που περιέχουν C2H2 ZF που θα γίνουν ευαίσθητες σε αυτά τα φάρμακα, τέσσερις από τις οποίες δεν θεωρούνταν προηγουμένως στόχοι για τη θαλιδομίδη και τους συγγενείς της.

Στη συνέχεια, οι ερευνητές πραγματοποίησαν λειτουργικό και δομικό χαρακτηρισμό των IKZF1 και IKZF3 για να κατανοήσουν καλύτερα τους μηχανισμούς αλληλεπίδρασης μεταξύ των μεταγραφικών παραγόντων, του εγκεφάλου και της θαλιδομίδης τους. Επιπλέον, έτρεξαν επίσης 4.661 μεταλλαγμένα μοντέλα υπολογιστών για να δουν εάν άλλοι μεταγραφικοί παράγοντες θα μπορούσαν να προβλεφθούν ότι θα συνδεθούν με τον εγκέφαλο παρουσία του φαρμάκου. Οι ερευνητές υπέδειξαν ότι κατάλληλα τροποποιημένα φάρμακα που μοιάζουν με θαλιδομίδη θα πρέπει να διεγείρουν τον εγκέφαλο να επισημάνει συγκεκριμένες ισομορφές του μεταγραφικού παράγοντα C2H2 ZF για να τον επαναχρησιμοποιήσει.